MPTPはmtDNAの放出を制御し,トリクロエチレン誘発の免疫性腎臓損傷における内皮細胞パノプトーシスを誘発する

科学分野:

• * 分子生物学と細胞生物学
• * 免疫学
• * 腎臓科

背景:

• * 内皮細胞 (EC) の損傷は腎臓損傷の重要な要因である.
• * トリクロエチレン (TCE) 曝露は免疫性腎臓損傷を引き起こす可能性があります.
• * 腎臓ECにおけるインターフェロン調節因子1 (IRF1) 媒介のPANOPTOSISは,TCE誘発性腎臓損傷に関与しているが,正確なメカニズムは不明である.

研究 の 目的:

• * IRF1が腎臓ECにおけるPANOPTOSISを調節するメカニズムを明らかにする.
• * TNF-αとIFN-γがTCE誘発の内皮細胞損傷とPANOPTOSISにおける役割を調査する.
• * TCEによる腎臓損傷を緩和するための治療目標の特定.

主な方法:

• ヒト静脈内皮細胞 (HUVECs) を使った in vitro 実験と集団研究を用いた TCE 感受性マウスモデルを使用した.
• * トリクロエチレン (OMDT) に起因する職業薬剤性皮膚炎患者におけるTNF-αおよびIFN-γの血清値の分析
• * シクロスポリンA (CsA) を使って,ミトコンドリアの透過性移行孔 (mPTP) の開口を抑制し,下流分子イベントを評価した.

主要な成果:

• * 血清TNF-αとIFN-γのレベルは,OMDT患者の腎臓とEC損傷と相関しています.
• * TNF-αとIFN-γの組み合わせにより,ミトコンドリアの活性酸素種 (mtROS) とミトコンドリアのDNA (mtDNA) の放出が促進された.
• * CsA治療はmtDNAの放出を減らし,PANoptosisを抑制し,IRF1とZ核酸結合タンパク質1 (ZBP1) の発現を低下させた.
• * mtDNAの存在は,mtDNAを認識し,PANoptosisを駆動するZBP1を上調する,内核IRF1転写を強めた.

結論:

• * TNF-αとIFN-γは,mPTPの開きと,その後のmtDNAの放出によってECパノプトーシスを誘導する.
• * mtDNA,IRF1,ZBP1を含むシグナリングカスケードは,TCE曝露における腎臓 EC PANOPTOSISを媒介する.
• * mPTP開口またはIRF1/ZBP1経路をターゲットにすることで,TCE誘発性腎臓損傷の治療戦略を提供することができる.