グルココルチコイド受容体は,NRF2媒介によるSLC7A11の発現を抑制する
Sarah E Lacher1, Jennifer Krznarich1, Daniel C Levings1
1Department of Biomedical Sciences, University of Minnesota Medical School, Duluth, MN, 55812 USA.
グルココルチコイド受容体 (GR) は,NRF2調節要素に結合することによって,SLC7A11発現を直接抑制する. この発見は,抗酸化能力とグルタミン酸レベルを制御する新しいメカニズムを明らかにしています.
科学分野:
- 分子生物学
- 細胞生物学
- ゲノミクス
背景:
- SLC7A11 (xCT) は細胞の抗酸化防御とグルタミン酸ホメオスタシスに不可欠です.
- グルココルチコイド受容体 (GR) は多数の細胞プロセスを調節する.
- NRF2は,抗酸化反応要素 (AREs) を制御する重要な転写因子である.
研究 の 目的:
- グルココルチコイド受容体 (GR) とSLC7A11遺伝子の間の直接的な調節関係を調査する.
- GRがSLC7A11発現に影響を与える分子メカニズムを解明する.
- SLC7A11の位置におけるGRとNRF2の相互作用を理解する.
主な方法:
- 各種の細胞 (上皮細胞,アストロサイト) の細胞ベースの測定
- 染色体免疫降水 (ChIP) 測定は,GRとDNAの結合を検出する.
- 調整DNA領域を特定するための強化解剖
- SLC7A11発現に対するデキサメトゾンの影響の分析
主要な成果:
- デキサメタゾンはGRアゴニストで,複数の細胞タイプでSLC7A11の発現を著しく抑制する.
- GRはSLC7A11遺伝子局内の複数の調節領域に直接結合する.
- GR結合部位はNRF2標的抗酸化反応要素 (AREs) と重なり合っている.
- 証拠は,GRがAREsでNRF2に結合し,NRF2媒介の遺伝子活性化を阻害するモデルを支持する.
結論:
- SLC7A11はグルココルチコイド受容体 (GR) の直接的な転写標的である.
- GRは,AREsにおけるNRF2との直接的な相互作用によってSLC7A11の発現を抑制する.
- このメカニズムは,細胞の抗酸化能力とグルタミン酸代謝の調節に関する新しい洞察を提供します.
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