放射線療法のためのPD-L1を標的とする多循環ペプチド:発見から臨床的概念実証まで

科学分野:

• 腫瘍学
• 分子イメージング
• 放射化学

背景:

• 放射線治療は診断と治療を組み合わせて 個別化されたがん治療を提供します.
• プログラムされた死亡リガンド1 (PD-L1) のような細胞表面抗原を標的にすることは,抗原構造のために決定的ですが,困難です.
• PD-L1のような平らで低薬効性の標的に必要な高い親和性は,既存のリガンドにはしばしば欠けている.

研究 の 目的:

• PD-L1に対する高親和性リガンドを開発し,放射線耐性の限界を克服する.
• 複雑な抗原を標的とする新しい二酸化硫化物誘導多循環ペプチド (DDMP) プラットフォームを設計する.
• 設計されたペプチド,dmp10の診断および治療の可能性を臨床前および臨床環境で評価する.

主な方法:

• ディスルフィード指向型多循環ペプチド (DDMP) の新規発見と合理的設計.
• イテラティブ・ディレクテッド・エボリューションと ディスルファイド・ディレクテッド・ライブラリ・デザインを組み合わせて dmp10 を生成する.
• ネズミのモデルでは,PETイメージングの Ga- 標識 dmp10 と,放射性核酸治療の Lu- 標識 dmp10 を用いて臨床前の評価を行いました.
• 固体腫瘍患者の安全性と有効性を評価する最初のヒト試験です.

主要な成果:

• PD-L1に対するピコモラ親和性を持つ約3kDaのペプチドdmp10を生成し,形状の高度な補完性を示した.
• Ga- dmp10は,マウスのPD- L1+腫瘍の高コントラストPETイメージングを可能にしました (4hでID/ gの13. 27%)
• ¹⁷⁷ Lu- dmp10は,標的外毒性最小のモデルで確立された腫瘍の92. 47%を根絶しました.
• 人体での最初の研究では,Ga- dmp10の耐容性とPD- L1+の病変の視覚化が確認されました.

結論:

• ディスルファイド誘導マルチサイクルペプチド (DDMP) は,PD-L1のような幾何学的に複雑な抗原を標的とする多用途のプラットフォームです.
• ⁶⁸ Ga/¹⁷⁷ ルラベルのdmp10は,PD-L1駆動の悪性腫瘍に対する二重の放射性効果を示しています.
• この研究は,超高親和性結合剤のペプチド設計を進めており,精密腫瘍学にとって有望な薬剤を提供する.