In vivo CRISPRスクリーンは,骨髄腫におけるCAR T細胞機能の修正剤を特定する

科学分野:

• 免疫学
• 腫瘍学
• 遺伝子編集

背景:

• 化学抗原受容体 (CAR) T細胞は,血液がんにおいて高い有効性を示しています.
• CAR T細胞の喪失は多くの患者に再発を引き起こす.
• CAR T細胞の持続性を制限する要因を理解することは,治療法を改善するために不可欠です.

研究 の 目的:

• CAR T細胞の持続性と機能に影響を与える遺伝子を in vivo CRISPRスクリーンを用いて特定する.
• 製造から腫瘍生存までのCAR T細胞の性能を調査する.
• 多発性骨髄腫における CAR T 細胞の有効性を高めるための新しい標的を発見する.

主な方法:

• CAR T細胞でB細胞成熟抗原を標的とした in vivoの機能喪失CRISPRスクリーンを実施した.
• 編集されたT細胞の拡大と持続を in vitro と in vivo で追跡した.
• CAR T細胞の早期および遅い時間点における遺伝子効果を分析した.

主要な成果:

• CAR T細胞の拡大と持続性の特定された文脈特有の調節因子.
• RASA2とSOCS1の消去により,T細胞の拡大がインビトロで強化された.
• PTPN2,ZC3H12A,RC3H1の喪失は,初期に生体内での成長に利点をもたらした.
• CDKN1Bは,CAR T細胞の適性を制限する重要な要因として特定されました.
• CDKN1Bの消去により,CAR T細胞の増殖,エフェクタ機能,腫瘍のクリアランス,および生存率が著しく改善されました.

結論:

• CAR T細胞に対する遺伝子干渉の効果は,時間や環境によって異なります.
• CDKN1Bは多発性骨髄腫の強力なCAR T細胞を生成する有望な標的である.
• 細胞内スクリーニングは,CAR T細胞治療を強化する遺伝子を特定するための貴重なアプローチです.