METTL3およびMETTL14はヒト神経運命決定に不可欠

科学分野:

• エピジェネティクス
• 発生生物学
• 幹細胞生物学

背景:

• METTL3/METTL14複合体は、mRNA上のN6-メチルアデノシン（m6A）修飾を触媒し、細胞プロセスに影響を与える。
• ヒト胚性幹細胞（hESC）からの神経運命決定におけるMETTL3/METTL14の役割は、よく理解されていない。

研究 の 目的:

• hESCからの神経運命決定におけるMETTL3/METTL14複合体の機能を調査する。
• METTL3/METTL14が神経発生を調節する分子メカニズムを解明する。

主な方法:

• hESCにおけるMETTL3/METTL14を欠失させるための誘導性ノックアウトシステムを利用した。
• 神経前駆細胞（NPC）の生成、増殖、分化に対するMETTL3/METTL14欠損の影響を分析した。
• 神経発生およびクロマチンリモデリングに関連する遺伝子座におけるMETTL3の濃縮を調査した。
• クロマチンアクセス可能性に対するMETTL3喪失の影響を評価した。
• METTL3欠損細胞におけるBRM（BAF複合体成分）発現の救済効果を調べた。

主要な成果:

• METTL3/METTL14の欠失は、hESCからのNPC生成を著しく損なう。
• METTL3/METTL14欠損NPCは、長期増殖の低下と神経分化の失敗を示す。
• METTL3はヒトNPCにおける神経発生関連遺伝子座に局在し、クロマチンアクセス可能性を促進する。
• BRMの強制発現は、METTL3欠損hESCにおける神経運命決定の欠陥を救済する。

結論:

• METTL3およびMETTL14は、ヒトNPCの忠実度と神経特異性に不可欠である。
• METTL3/METTL14複合体は、クロマチンリモデリングとアクセス可能性を通じて神経発生を調節する。
• 本研究は、ヒト神経発達におけるMETTL3/METTL14と他のエピジェネティック調節因子との相互作用を強調する。