ネイティブCFTRコドンのバイアスは、オフパスウェイ凝集とチャネル機能を構造的インプリントによってバランスさせるために翻訳速度を制御します

科学分野:

• 分子生物学
• 生物物理学
• 遺伝学

背景:

• 生体内でのタンパク質折り畳みは、翻訳速度に影響を与える同義コドン使用法を含む要因によって調節されます。
• 嚢胞性線維症膜貫通伝導調節因子（CFTR）は、塩化物イオン輸送に不可欠であり、その適切な折り畳みと機能は非常に重要です。

研究 の 目的:

• CFTRの最初のヌクレオチド結合ドメイン（NBD1）におけるネイティブコドン使用法が、その合成、折り畳み、および機能における役割を調査すること。
• 同義コドン使用法の変更が、CFTRの処理、凝集、およびチャネル活性に及ぼす影響を決定すること。

主な方法:

• CFTR NBD1配列におけるネイティブおよび改変された同義コドン使用法の分析。
• 細胞アッセイを用いたCFTRタンパク質の折り畳み、凝集、および処理の評価。
• ATP依存性ゲーティングを含むCFTR塩化物チャネル機能の測定。

主要な成果:

• NBD1におけるネイティブCFTRコドンの使用法は、折り畳みと処理に影響を与える翻訳の一時停止を誘発します。
• 同義コドン置換によってこの一時停止をなくすと、未熟なCFTRの凝集が増加しました。
• 改変されたコドン使用法を持つ成熟CFTRは、ATP依存性の塩化物チャネルゲーティングを強化しました。

結論:

• CFTR合成中の同義コドン使用法は、永続的な構造的および機能的特性を刻印します。
• CFTRのコドン使用法は、タンパク質凝集の防止とチャネル機能の最適化との間の進化的なバランスを表します。