ゲノムプラットフォーム固有の多因子リスクスコアが乳がんリスク層別化に与える影響

科学分野:

• ゲノミクス; バイオインフォマティクス; 臨床遺伝学

背景:

• 臨床多因子リスクスコア（PRS）実装におけるジェノタイピングプラットフォームの確立された標準は存在しない。; 以前の研究では、ゲノムパフォーマンスを平均化し、PRS精度に対するプラットフォーム固有の影響を見落としていた。; リスク層別化のためには、313バリアント乳がんPRS（PRS313）をプラットフォーム間で評価することが不可欠である。

研究 の 目的:

• 様々なジェノタイピングアレイおよび低カバレッジ全ゲノムシーケンシングにおけるPRS313のパフォーマンスを比較する。; プラットフォームのばらつきが高リスク分類に与える影響を評価する。; PRS計算のための異なるゲノムプラットフォーム間のコンコーダンスと合意を決定する。

主な方法:

• Global Screening Array（GSA）、OncoArray-500K、Global Diversity Array（GDA）、およびカスタムAxiomアレイから導出されたPRS313を、低カバレッジ全ゲノムシーケンシング（lc-WGS）と比較した。; カッパ統計量を使用して、高リスク分類（PRS313 > 0.6）のコンコーダンスを評価した。; プラットフォーム間でPRS313を予測するために線形モデルを利用し、平均補正の前後の合意を分析した。

主要な成果:

• Sangerシーケンシングとのインデル一致率はプラットフォームによって大きく異なった（カッパ：0.007-1.000）。; GDAおよびGSAのような高いインピュテーションオーバーラップを持つアレイは、より大きな合意を示した（スロープ=0.986）。; 平均補正後、高リスク分類の一致は改善したが（カッパ=0.650対0.552）、依然としてかなりの差があり、92人のうち7人だけがすべてのプラットフォームで一貫して高リスクと分類された。

結論:

• ジェノタイピングおよびシーケンシングにおけるプラットフォーム固有のばらつきは、PRS推定値に大きな影響を与える可能性がある。; これらの変動は、臨床的に関連のあるリスク閾値周辺での個人の再分類につながる可能性がある。; 信頼性の高い臨床PRS実装のためには、ゲノムプラットフォームの標準化が必要である。