遺伝子摂動データを用いたinvitro細胞モデルからinvivoヒト表現型への輸送可能性の評価

科学分野:

• ゲノミクスとシステム生物学
• トランスレーショナル医学
• 計算生物学

背景:

• invitro遺伝子摂動スクリーニング（例：CRISPR-Cas9）は、細胞モデルにおける遺伝子機能を評価します。
• invitroでの発見はinvivoでの生物表現型をモデル化できますが、この「輸送可能性」の評価は困難です。
• invivoでの応用におけるinvitroモデルの信頼性を評価することは、生物学的発見にとって極めて重要です。

研究 の 目的:

• invitro遺伝子摂動モデルのinvivo表現型への輸送可能性を評価するためのフレームワーク、Gene Perturbation Analysis for Transportability (GPAT) を導入すること。
• invitro細胞モデルがinvivo生物学的プロセスをどの程度よく捉えているかを評価するための定量的方法を提供すること。
• 生物学的研究におけるアッセイの優先順位付けに情報を提供し、新たな仮説生成を支援すること。

主な方法:

• invitroスクリーニングからの遺伝子摂動効果推定値と、invivoでの機能喪失負荷試験を利用しました。
• invitroとinvivoのデータを比較するために、Gene Perturbation Analysis for Transportability (GPAT) フレームワークを開発しました。
• モデルの輸送可能性を評価するために、仮説駆動型および仮説フリー型分析の両方でGPATを適用しました。

主要な成果:

• GPATは、invitroでのライソゾームコレステロール蓄積のinvivoでのヒト血漿LDLコレステロールへの輸送可能性の証拠を提供しました（P=0.0006）。
• がん細胞株の増殖（invitro）が、invivoでのヒト血漿細胞表現型（例：赤白血病細胞の増殖）に輸送可能であることを実証しました。
• 他のテストされたinvitroモデルでは輸送可能性の証拠は限定的であり、慎重な評価の必要性が強調されました。

結論:

• 遺伝子摂動データは、invitro細胞モデルからinvivo表現型への輸送可能性を効果的に評価できます。
• GPATフレームワークは、生物学的アッセイの優先順位付けと新たな仮説生成に役立ちます。
• このアプローチは、複雑なinvivo生物学的システムを理解するためのinvitroモデルの使用の信頼性を高めます。