ミクログリア由来細胞外小胞はシナプス前終末へのC1q沈着を媒介し、シナプス刈り込みを促進する

科学分野:

• 神経科学
• 細胞生物学
• 発生生物学

背景:

• 脳の免疫細胞であるミクログリアは、神経回路の発達に不可欠なプロセスであるシナプス刈り込みにおいて重要な役割を果たしている。
• C1q（補体成分1q）は、ミクログリアによるシナプスの除去を標識することが知られているが、この標識の正確なメカニズムは完全には理解されていない。

研究 の 目的:

• C1qがミクログリアによるシナプス刈り込みを標識するメカニズムを解明すること。
• 細胞外小胞がC1qを介したシナプス刈り込みにおいて果たす役割を調査すること。

主な方法:

• ミクログリア由来細胞外小胞の産生を変化させる遺伝的（C9orf72ノックアウト）および薬理学的操作を用いた神経細胞-ミクログリア共培養を使用した。
• C9orf72ノックアウトマウスの海馬におけるC1q沈着とミクログリアによる貪食を調べた。
• 出生後の回路洗練中のミクログリアからの細胞外小胞放出を評価した。

主要な成果:

• シナプス前終末にホスファチジルセリンを外部化する細胞外小胞を介してC1qを供給することを実証した。
• 細胞外小胞放出とシナプス前終末リモデリングとのメカニズム的な関連を明らかにした。
• C9orf72ノックアウトマウスにおいて、ミクログリア由来細胞外小胞の産生増加とC1qのシナプス前終末への沈着増加を観察した。
• 出生後の回路洗練の重要な期間中にミクログリア由来細胞外小胞の放出が増加することを示した。

結論:

• ミクログリア由来細胞外小胞は、シナプスへのC1q供給とシナプス刈り込みの媒介において重要なメカニズムである。
• ミクログリア由来細胞外小胞放出の調節不全は、異常なシナプス刈り込みを伴う神経発達障害および加齢関連障害に寄与する可能性がある。