カーディオメタボリックプロテオームシグネチャーにおける観察的およびメンデルランダム化推定値の体系的な比較

科学分野:

• 遺伝学およびゲノミクス
• プロテオーム学
• 心血管および代謝疾患

背景:

• プロテオームメンデルランダム化（MR）は、治療標的の特定に不可欠です。
• 観察的および遺伝的タンパク質-形質関連間の不一致の理解は限られています。
• これらの関連における方向性の一致に影響を与える要因を体系的に評価する必要があります。

研究 の 目的:

• 観察的および双方向2サンプルMR推定値間の重複と方向性の一致を体系的に評価すること。
• 25のカーディオメタボリック形質にわたる7,288の血清タンパク質測定値を調査すること。
• プロテオーム関連における逆因果関係と順因果関係の影響を明らかにすること。

主な方法:

• 5,364人のコホート（AGES-RS）を利用しました。
• 双方向2サンプルメンデルランダム化（MR）解析を実施しました。
• 7,288のタンパク質と25のカーディオメタボリック形質について、観察的関連とMR推定値を比較しました。

主要な成果:

• 観察的関連は、逆（タンパク質 → 表現型）MRと強く重複し、高い方向性の一致（中央値100%）を示しました。
• 観察的関連は、順方向（表現型 → タンパク質）MRに対して弱い濃縮と方向性の一致（中央値55%）を示しました。
• コーディングバリアントの負担は、順方向MRの方向性の一致を予測し、タンパク質構造への影響を示唆しました。

結論:

• カーディオメタボリック形質のプロテオームシグネチャーは、主に逆因果関係によって形成されます。
• 順方向および逆方向MRアプローチは、大部分直交する生物学的経路を捉えます。
• 循環タンパク質レベルを直接的な原因となる曝露として解釈する際には注意が必要です。