マクロファージ特異のE3ウビキチンリガゼTRIM31は,LOX-1を標的として動脈硬化プラーク形成を減少させる
Jie Zhang1, Liwen Yu1, Wei Yang1
1State Key Laboratory for Innovation and Transformation of Luobing Theory, Key Laboratory of Cardiovascular Remodeling and Function Research, Chinese Ministry of Education, Chinese National Health Commission and Chinese Academy of Medical Sciences, Department of Cardiology, Qilu Hospital of Shandong University, Jinan, China (J.Z., L.Y., W.Y., L.C., X. Wang, C.K., Z.L., R.R., W.Q., L.L., W.X., W.S., X. Wu, N.L., B.L., S.W., P.B., Y.Z., C.Z., M.Z.).
トリパートイトモチーフ含有 31 (TRIM31) は,マクロファージにおけるレクチンのような酸化低密度リポタンパク質受容体-1 (LOX-1) を分解することによって,動脈硬化から保護します. これは泡細胞の形成と炎症を軽減し,TRIM31を治療目標として示唆しています.
科学分野:
- 免疫学
- 分子生物学
- 心血管研究
背景:
- 動脈硬化症は慢性炎症性疾患で,動脈に脂質が蓄積され,免疫細胞が浸透する.
- マクロファージは,酸化されたLDLを内蔵し,泡細胞を形成し,炎症を促すことで重要な役割を果たします.
- ユビキチン- プロテアソーム系は,動脈硬化症における免疫および炎症反応の調節に不可欠である.
研究 の 目的:
- マクロファージの脂質代謝と炎症における,E3ユビキチンリガゼであるトリパートイトモチーフ含有31 (TRIM31) の保護作用を調査する.
- TRIM31がレクチンのような酸化低密度リポタンパク質受容体-1 (LOX-1) を調節するメカニズムを解明する.
主な方法:
- トランスクリプトミックのプロファイリング,マクロファージ特有のTrim31ノックアウトおよび過剰表現マウスモデル,およびLox-1ノックアウトモデルを使用した.
- 単細胞RNAシーケンシングとプロテオミック/免疫降水質スペクトロメトリを用いてTRIM31基板を特定した.
- マウスとヒトのマクロファージで機能分析を行い,ユビキチネーションメカニズムの明確化と救出実験を行った.
主要な成果:
- TRIM31は,酸化されたLDLと動脈硬化性プラークで刺激されたマクロファージで上位調節された.
- TRIM31欠乏症は,LOX-1が重要な基質として特定され,プラークの負荷,泡細胞の形成,および炎症を悪化させた.
- TRIM31は,ライシン12におけるLOX- 1のK48結合ユビキチン化を促進し,その分解を促し,アテロプロテクティブ効果を発揮する.
結論:
- TRIM31は誘導可能なマクロファージ濃縮因子で,動脈硬化から保護します.
- TRIM31は,プロテアソマル分解のためのLOX-1をターゲットにすることで,泡細胞の形成と炎症を抑制します.
- TRIM31-LOX-1軸は,マクロファージ駆動のアテロゲネシスの潜在的な治療標的を示しています.
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