甲状腺ホルモン欠損における脳オルガノイドの異常発生を救済するPGC-1α軸の標的化

科学分野:

• 神経科学
• 発生生物学
• ミトコンドリア生物学

背景:

• 甲状腺ホルモン（T3）は中枢神経系の発達に不可欠である。
• T3欠乏は知的障害や運動機能障害などの重度の神経発達異常を引き起こす。
• T3が神経発達を支持する正確なメカニズムは完全には理解されていない。

研究 の 目的:

• 神経発達およびミトコンドリア機能におけるT3の役割を解明すること。
• 発達中の脳に対するT3の効果の主要な分子メディエーターを特定すること。
• T3欠乏関連神経発達障害の治療戦略を模索すること。

主な方法:

• T3欠乏をモデル化するためにマウス背側前脳オルガノイドを利用した。
• ミトコンドリアのβ酸化および酸化的リン酸化（OXPHOS）生合成を評価した。
• 転写共役因子PGC-1αの役割を調査した。
• β酸化およびPGC-1α軸を標的とする薬理学的介入を用いた。

主要な成果:

• T3欠乏は脳オルガノイドにおける神経細胞の成熟を著しく損ない、グリア細胞の増生を増加させ、神経活動を低下させた。; T3はミトコンドリアのβ酸化とOXPHOS生合成を活性化し、神経発達に不可欠である。; PGC-1αはT3の効果の中央介因者として作用し、その増強はT3欠乏状態での発生を救済した。; PGC-1α軸の薬理学的活性化（ニコチンアミドリボシドまたはベザフィブラートを使用）は、T3欠乏にもかかわらずミトコンドリア機能を救済し、神経発達異常を是正した。

結論:

• T3は、神経発達を支持するために、ミトコンドリアの生体エネルギー論、特にβ酸化およびOXPHOSを活性化するために不可欠である。
• PGC-1α経路は、T3の神経発達機能の重要なメディエーターである。
• PGC-1α軸を標的とすることは、甲状腺ホルモン欠乏による神経発達障害の有望な治療戦略である。