膵臓がんにおけるS-ニトロシル化関連LAMC2を重要な予後ドライバーとして特定する単一細胞トランスクリプトームプロファイリングと機械学習

科学分野:

• 腫瘍学; 生化学; バイオインフォマティクス

背景:

• 膵臓がん（PC）は、予後が悪く治療選択肢が限られている、非常に致死性の高い悪性腫瘍です。; 翻訳後修飾（PTM）は腫瘍生物学を調節しますが、PCにおけるS-ニトロシル化の役割は十分に研究されていません。; S-ニトロシル化は、タンパク質機能に影響を与えるレドックスベースのシステイン修飾です。

研究 の 目的:

• 膵臓がんにおけるS-ニトロシル化の役割を調査すること。; S-ニトロシル化関連遺伝子を用いたPCの予後モデルを開発すること。; S-ニトロシル化とPCの攻撃性に関連する重要な遺伝子を特定すること。

主な方法:

• 複数の大規模コホート（TCGA、ICGC、GEO）からのバルクおよび単一細胞トランスクリプトームデータを統合しました。; 101のアルゴリズムを備えた機械学習フレームワークを採用して、最適化された予後モデルを構築しました。; 9つの独立したコホート全体でモデルの予測力を検証し、LAMC2に対してinvitro機能アッセイを実施しました。

主要な成果:

• S-ニトロシル化はPC、特に悪性膵管細胞および線維芽細胞で高度に濃縮されていました。; 開発された予後モデルは優れた性能（TCGA C指数=0.827）を示し、患者をリスク別に層別化しました。; 高リスク患者は生存率が悪く、LAMC2はEMT、TGF-β、低酸素経路に関連するリスクと相関する重要な遺伝子として特定されました。; LAMC2ノックダウンは細胞移動とコロニー形成を減少させました。

結論:

• S-ニトロシル化は、膵臓がんの病態形成における重要なPTMです。; PCの堅牢な機械学習ベースの予後モデルが確立されました。; LAMC2は、S-ニトロシル化の調節不全と腫瘍の攻撃性を結びつける重要な腫瘍形成性エフェクターとして機能し、潜在的な治療標的を提供します。