エクソームシーケンシングにおけるスプライシング一塩基変異予測の実践的フレームワーク

科学分野:

• 遺伝学; バイオインフォマティクス; 計算生物学

背景:

• スプライシング変異はメンデル疾患の主な原因です。スプライシング変異の病原性を予測することは、遺伝子診断における大きな課題です。

研究 の 目的:

• 病原性スプライシング一塩基変異（SNV）を評価するための簡略化されたフレームワークを開発すること。2023年のACMG/AMPガイドラインおよびClinGen推奨事項に沿って変異分類を行うこと。

主な方法:

• オープンリーディングフレーム領域のSNVに優先度スコア（-10から14）を割り当てるスコアリングシステムを開発しました。Human Gene Mutation Databaseからの病原性スプライシングSNVとgnomADからの一般的なSNVを使用してフレームワークを検証しました。SpliceAIと比較してフレームワークの識別力を評価しました。

主要な成果:

• このフレームワークは、SpliceAI単独と比較して優れた識別能を示しました（AUC 0.991対0.983、P = 2.11 × 10⁻²³）。未解決の診断を受けた1257人の患者において、既知の遺伝子（COL2A1、PDHA1、MECP2、JAKMIP1）の病原性スプライシング変異を同定しました。候補となる疾患原因遺伝子（UBN1、NFE2L1）の可能性も示唆されました。

結論:

• 開発されたフレームワークは、スプライシングSNVの病原性評価を簡略化します。この方法は、エクソームシーケンシングによるスプライシング変異の検出を強化し、遺伝性疾患の診断を支援します。