内皮KSR2は遺伝子多型の制御によりAMPKα1を安定化させ、アテローム性動脈硬化症を防御する

科学分野:

• 心血管生物学
• 分子遺伝学
• 生化学

背景:

• KSR2遺伝子近傍の一塩基多型（SNP）rs11830157は冠動脈疾患（CAD）リスクと関連しているが、その機能的役割は不明である。
• KSR2とアテローム性動脈硬化症を結びつける分子メカニズムの理解は、効果的なCAD予防および治療戦略の開発に不可欠である。

研究 の 目的:

• SNP rs11830157がアテローム性動脈硬化症の発症に及ぼす影響を調査する。
• KSR2がアテローム性動脈硬化症に影響を与える分子メカニズムを解明する。

主な方法:

• SNP rs11830157の研究に二重ルシフェラーゼレポーターアッセイ、ChIP、EMSA、CRISPR/Cas9遺伝子編集を利用した。
• KSR2全身ノックアウトマウス、KSR2/Apoe二重ノックアウトマウス、AAV9媒介内皮KSR2過剰発現モデルを用いた。
• ヒトおよびマウスのアテローム性動脈硬化プラークにおけるKSR2発現を分析した。

主要な成果:

• SNP rs12822146（rs11830157と連鎖不平衡）がXBP1s結合を介してKSR2発現を調節することを同定した。
• アテローム性動脈硬化プラーク内の内皮細胞でKSR2発現が著しく低下していることを発見した。
• 内皮KSR2が炎症とアポトーシスを抑制することによりアテローム性動脈硬化症を防御することを示した。
• メカニズム的には、KSR2はCRBNとAMPKα1への結合を競合することによりAMPKα1の分解を阻害し、それによってAMPK経路を活性化する。

結論:

• SNP rs12822146-KSR2-アテローム性動脈硬化症軸を確立し、SNPのCAD関連の分子説明を提供した。
• AMPK経路活性化を介したアテローム性動脈硬化症に対する内皮KSR2の防御的役割を示した。
• CAD予防および治療のためのKSR2-AMPK経路の標的化の可能性を強調した。