統合ゲノム解析とCRISPRiによるアルツハイマー病リスクにおけるEGFRの関与

科学分野:

• 神経科学
• 遺伝学
• ゲノム科学

背景:

• ゲノムワイド関連研究（GWAS）により、後期発症型アルツハイマー病（LOAD）に関連する多数の座位が特定されています。
• これらのLOAD関連座位の脳全体における領域効果は、大部分が特徴付けられていません。

研究 の 目的:

• 機能ゲノムデータを用いてLOAD関連領域を系統的に解析すること。
• 候補となる原因バリアントとそのエフェクター遺伝子を特定すること。
• これらのバリアントの脳細胞タイプにおける調節メカニズムを調査すること。

主な方法:

• 174のデータセットにわたるFILER機能ゲノムカタログを用いてLOAD座位の系統的解析を実施しました。
• エンハンサー-プロモーター相互作用データ、バリアントアノテーション、および細胞タイプ特異的遺伝子発現を用いて候補となる原因バリアント-エフェクター遺伝子ペアを評価しました。
• ヒトミクログリア細胞株におけるプロモーター指向型Capture C、ATAC-seq、およびCRISPR干渉を用いた機能的検証を実施しました。

主要な成果:

• 41個の候補となる原因バリアントとエフェクター遺伝子のペアを特定しました。
• LOAD関連細胞タイプ（ミクログリア、アストロサイト、ニューロン）におけるEGFR発現を増加させると予測されるLOADリスクバリアント（rs74504435）を発見しました。
• 機能実験により、LOADにおけるEGFR発現を調節するミクログリアエンハンサーを確認しました。

結論:

• 後期発症型アルツハイマー病におけるEGFR発現を調節するミクログリアエンハンサーが特定されました。
• EGFRシグナル伝達は、LOADの潜在的な治療標的を表します。
• LOAD治療のためのEGFR阻害剤に関するさらなる調査が保証されます。