MBNL1、RBFOX2、QKを含むRBPMS駆動型スプライシング制御軸が平滑筋細胞の収縮性同一性を促進する

科学分野:

• 分子生物学
• 細胞生物学
• 心血管研究

背景:

• 収縮状態と増殖状態の間で切り替わる血管平滑筋細胞（SMC）の表現型スイッチングは、心血管疾患の特徴である。
• RNA結合タンパク質（RBP）によって制御される代替スプライシング（AS）プログラムは、これらの表現型変化の重要なドライバーである。
• 複数のスプライシングを持つRNA結合タンパク質（RBPMS）は、分化SMCにおけるASのマスターレギュレーターとして以前に特定されていた。

研究 の 目的:

• SMCにおけるASおよび表現型におけるMBNL1、RBFOX2、QKの共同レギュレーターとしての役割を調査する。
• これらのRBPが収縮性SMC表現型を共同で維持する方法を理解する。

主な方法:

• SMCにおけるRBPMS、MBNL1、RBFOX2、およびQKの機能を調査した。
• 各RBPがSMC表現型およびASに及ぼす影響を評価するためにノックダウン実験を利用した。
• アクチンフィラメントおよび焦点接着に関連する機能に富むスプライシングイベントを分析した。

主要な成果:

• 4つのRBP（RBPMS、MBNL1、RBFOX2、QK）はすべて、収縮性SMCスプライシングを一般的に促進し、RBPMSが最も強い一致を示した。
• 共制御されたスプライシングイベントは、アクチンフィラメントおよび焦点接着に関連しており、収縮装置の協調的再構築を示唆していた。
• RBPMS単独のノックダウンは、表現型スイッチングのすべての側面（収縮の低下、増殖および運動性の増加）を誘導したが、他のRBPの個々のノックダウンは様々であった。

結論:

• RBPMSはマスターレギュレーターとして機能し、他のRBPを導いて転写プログラムとは独立してSMC表現型スイッチングを制御する。
• このRBPネットワークは、SMC収縮機能の維持と疾患関連表現型遷移の防止に不可欠である。
• この発見は、基本的な細胞表現型変化を駆動するRBPによる協調的な制御軸を明らかにする。