PEGASUS：大規模並列生物学的アッセイに基づいて構築されたAIモデルを使用した細胞透過性環状ペプチドの極性の解明

科学分野:

• 医薬品化学
• 計算生物学
• 創薬

背景:

• 環状ペプチドは経口生物学的利用能の治療上の可能性を示しますが、細胞膜透過性と溶解性の課題に直面しています。
• 環状ペプチド最適化のための現在の人工知能（AI）アプローチは、希少で、疎で、疎水性に偏った生物学的データによって制限されています。

研究 の 目的:

• 経口生物学的利用能のある治療薬の設計をガイドし、環状ペプチドの細胞膜透過性を予測するためのマルチモーダルAIモデル（PEGASUS）を開発すること。
• ハイスループットプロキシアッセイと計算シミュレーションを統合することにより、データ制限を克服すること。

主な方法:

• ハイスループットプロキシ生物学的アッセイ（1910 PPA）を統合し、数十億の環状ペプチドを生成するマルチモーダルAIモデルPEGASUSを開発しました。
• 溶媒依存性計算シミュレーションを利用して、AIモデルのトレーニングデータを強化しました。
• 極性と電荷に基づいて、FDA承認薬を模倣した、高い水溶性を持つ細胞透過性環状ペプチドの設計ルールを導き出しました。

主要な成果:

• PEGASUSは、環状ペプチドの細胞膜透過性予測において最先端のパフォーマンスを達成しました。
• この研究は、強化された環状ペプチド薬候補の設計原則を inform しました。
• 複数の極性またはイオン化断片を組み込んだ、透過性の改善された新規環状ペプチドを設計することに成功しました。

結論:

• PEGASUSは、環状ペプチド薬設計の制限を克服するための強力なAI駆動アプローチを提供します。
• 開発された方法論は、良好な溶解性プロファイルを持つ細胞透過性環状ペプチドの作成を可能にします。
• この研究は、経口生物学的利用能のある環状ペプチド治療薬の開発を進歩させます。