基礎科学と病態生理学

科学分野:

• 神経科学
• ゲノミクス
• 計算生物学

背景:

• アルツハイマー病（AD）は、認知機能障害や神経精神症状（NPS）を含む、複雑で異種な表現型を示す。
• 細胞および分子メカニズム、特に単一細胞レベルでの個々のバリエーションが、この異種性に寄与している。
• 多様なAD表現型の正確な病因は、大部分未知のままである。

研究 の 目的:

• 大規模単一核RNAシーケンスデータセットを使用して、多様なアルツハイマー病（AD）表現型の細胞および分子基盤を調査すること。
• AD関連の認知機能障害、病理学的病変の重症度、およびNPSに関連する特定の細胞タイプ、遺伝子調節ネットワーク、および遺伝子変異を特定すること。
• 単一細胞機能ゲノミクスとそのAD表現型との関連を解析するための新規計算方法を開発すること。

主な方法:

• 1,494の前頭前野サンプルからの集団レベル単一核RNAシーケンスデータセット（PsychADプロジェクト）を解析するために深層学習を利用した。
• 表現型関連細胞（PAC）を同定し、細胞タイプ間相互作用および遺伝子調節ネットワークを含む、個別化された単一細胞機能ゲノミクスを解析した。
• 遺伝子調節定量性QTL（grQTL）を開発し、遺伝子変異と細胞タイプ特異的遺伝子調節ネットワークの変化との関連を評価した。

主要な成果:

• 約150万のPACを27の脳細胞サブクラスにわたって同定し、AD表現型に関連する特定の亜集団と遺伝子を強調した。
• 神経保護機能を持つアップレギュレートされた反応性アストロサイトサブタイプを、回復力のある個人において発見し、ADにおけるうつ病に関連するアストロサイト亜集団を特定した。
• 学習済み埋め込みを用いた表現型分類を進め、AD進行、認知機能障害、NPSの新規サブタイプと軌跡を特定した。

結論:

• 本研究は、多様なAD表現型を駆動する細胞および分子メカニズムに関する重要な洞察を提供する。
• 発見は、アルツハイマー病の新規診断マーカーおよび治療標的の開発に情報を提供する可能性がある。
• 結果は、オープンソースのWebアプリケーションおよびAD研究のための個別化された単一細胞機能ゲノムアトラスを通じてアクセス可能である。