基礎科学と病態生理

科学分野:

• 遺伝学
• 神経科学
• 集団健康

背景:

• プエルトリコ人（PR）は、ヨーロッパ人（EU）、アフリカ人（AF）、アメリカ先住民の祖先を持つ遺伝的に混合した集団です。
• 以前のゲノムワイド関連研究（GWAS）では、PR個人におけるアルツハイマー病（AD）リスク遺伝子座が示唆されていました。
• この領域（12q13）は以前に関与が示唆されていましたが、完全には解明されていませんでした。

研究 の 目的:

• PR集団におけるADリスク遺伝子座の調査を拡大すること。
• 12q13領域に焦点を当てた拡張GWASおよびメタアナリシスを実施すること。
• PR個人において新規AD感受性遺伝子座を特定し、既知のAD遺伝子座を特徴づけること。

主な方法:

• 新たに募集された参加者を含む867人のPR個人（AD 449人、対照 428人）を分析しました。
• 遺伝子型データをインピュートし、一般化線形混合モデルを使用してGWASを実行しました。
• 2つのコホートをメタアナリシスし、Enhanced Hi-C Capture Analysis（eHiCA）を使用して新規遺伝子座の標的遺伝子を特定しました。

主要な成果:

• SCN8A遺伝子、染色体12内の新規ゲノムワイド有意ADリスク遺伝子座（rs4761988）を特定しました。
• eHiCAは、SCN8Aおよびその他の遺伝子を含む、EUおよびAF祖先間の差次的クロマチン相互作用を明らかにしました。
• PR集団の高いEU祖先の背景と一致して、8つの既知のAD遺伝子座を複製しました。

結論:

• メタアナリシスを通じて、PR集団において新規ゲノムワイド有意ADリスク遺伝子座が特定されました。
• eHiCAは、新規遺伝子座の標的候補としてSCN8Aおよびその他の遺伝子を関与させました。
• 祖先にリンクされた差次的クロマチン相互作用は、観察された混合マッピングシグナルに寄与する可能性があります。