基礎科学と病態生理 | JoVE Visualize

科学分野:

神経科学、遺伝学、分子生物学

背景:

アルツハイマー病（AD）は、多くの遺伝的リスク因子が特定されている複雑で異質な神経変性疾患 late-onset AD（LOAD）。遺伝的リスクバリアントとADの表現型の関連を分子メカニズムを理解することは、依然として大きな課題である。ADの生物学的複雑性と異質性を解明するには、マルチモーダルデータの統合が不可欠である。

研究の目的:

LOADの特定の遺伝的リスクバリアントに関連するinvivo分子シグネチャを調査する。トランスクリプトミクスとプロテオミクスを使用して、これらのバリアントによって駆動される細胞および経路の変化を探索する。マウスモデルからの発見をヒトLOADコホートと相関させて、ADの関連性を評価する。

主な方法:

ヒト化LOADリスクアレル（Abca7、Mthfr、Plcg2）およびヒト化アミロイドβ、APOE4、Trem2アレルで操作されたマウスモデルを利用した。異なる年齢と性別における全半脳トランスクリプトミクスおよびプロテオミクス解析を実施した。マルチオミクスバイオインフォマティクスアプローチを適用し、ヒトLOAD研究コホートとデータを照合した。

主要な成果:

Abca7バリアントは、細胞外マトリックス、神経免疫、オリゴデンドロサイトに関連する早期の年齢シグネチャを示し、LOAD症例と相関した。Mthfrバリアントは、18ヶ月までに血管系、髄鞘形成、シナプス関連シグネチャを示し、LOAD症例とも相関した。Plcg2バリアントは、神経免疫、エンドリソソーム、シナプスシグネチャを示し、細胞ECM相互作用の変化を伴い、LOAD症例と相関した。

結論:

3つの主要なLOAD遺伝子バリアントのinvivo分子シグネチャを特徴づけ、それぞれに異なる経路変化を明らかにした。マルチオミクスデータの統合がADにおける関連経路変化を明らかにし、潜在的なバイオマーカーの組み合わせを特定できることを示した。複合リスクバリアントを持つ高齢動物モデルを使用して疾患の進行を研究するためのAD研究プラットフォームを確立した。