基礎科学と病態生理

科学分野:

• 神経科学
• 生化学
• 構造生物学

背景:

• タウタンパク質は、アルツハイマー病における対合らせん状フィラメント（PHF）の主要構成要素である。
• 30以上の神経変性疾患がフィラメント状タウ封入体を特徴とし、タウ遺伝子の変異は前頭側頭型認知症および染色体17連鎖パーキンソニズム（FTDP-17）と関連している。
• タウ封入体と神経変性を呈するトランスジェニックマウスモデルが開発され、タウのプリオン様特性が実証されている。

研究 の 目的:

• 電子クライオ顕微鏡（cryo-EM）を用いて、ヒト脳由来のタウフィラメントのほぼ原子構造を決定すること。
• 様々なタウオパチーにおける集合タウの異なる分子コンフォーマーとフォールドを解明すること。
• メカニズム研究のために、ヒトタウ疾患フォールドのinvitroでの再折りたたみの可能性を調査すること。

主な方法:

• 電子クライオ顕微鏡（cryo-EM）を用いてタウフィラメントの構造を決定した。
• アルツハイマー病、ピック病、慢性外傷性脳症（CTE）、皮質基底核変性症、銀染色性粒状病、進行性核上性麻痺、球状神経膠タウオパチー、辺縁優位神経封入体4リピートタウオパチーに罹患したヒト脳由来のタウフィラメント構造の解析。
• 疾患関連フォールドを再現するための、切断型または修飾型全長のヒトタウのinvitroでの集合。

主要な成果:

• アルツハイマー病とピック病のタウフォールドを特定し、集合タウの分子コンフォーマーを確認した。CTE脳由来のタウフィラメントは、6つのタウアイソフォームすべてを含んでいたが、アルツハイマー病とは異なるフォールドを示した。散発性4リピートタウオパチーは、4層構造（皮質基底核変性症、銀染色性粒状病）または3層構造（進行性核上性麻痺、球状神経膠タウオパチー）に基づいて分類され、辺縁優位神経封入体4リピートタウオパチーのような新しい疾患実体の同定を可能にした。

結論:

• 各散発性タウオパチーは独自のタウフォールドを持つが、一部のフォールドは異なる疾患間で共有される可能性がある。
• invitroでのヒト疾患タウフォールドの再現は、疾患メカニズムの研究に不可欠である。
• 現在のinvitro集合タウフィラメント構造はヒト脳で見られるものとは異なるが、修飾タウを用いてアルツハイマー病フォールドをinvitroで形成することに成功した。