基礎科学と病態生理

科学分野:

• 神経科学; 遺伝学

背景:

• アルツハイマー病（AD）は認知症の主な原因であり、脳のアミロイドプラークと神経原線維変化を特徴とする。; 家族性AD（fAD）は、特にPSEN1およびPSEN2遺伝子におけるアミロイド前駆体タンパク質（APP）処理に影響を与える遺伝子変異に関連している。

研究 の 目的:

• 早期発症AD患者で同定された2つの新規PSEN1バリアント（p.T119Iおよびp.R358P）の機能的影響を調査する。; これらのPSEN1バリアントがAPP処理において果たす役割と、fADへの潜在的な寄与を評価する。

主な方法:

• CRISPR/Cas9によって生成されたPSEN1ノックアウト（KO）HEK293T細胞を用いた細胞モデルを開発した。; ADの主要なバイオマーカーであるAβ42/Aβ40比を、野生型PSEN1、新規PSEN1バリアント、または既知の病原性PSEN1変異で形質導入された細胞で評価した。

主要な成果:

• PSEN1 R358Pバリアントは、主にAβ40レベルの低下により、Aβ42/Aβ40比を有意に増加させた。; PSEN1 T119Iバリアントは、この比率を増加させる傾向を示した。; 既知の病原性PSEN1 A246E変異もAβ42/Aβ40比を上昇させた。

結論:

• PSEN1 R358Pバリアントは、fADにおいて病原性を示す可能性がある。; この病原性は、患者で見られた共存するSORL1バリアントとは独立しているように思われる。