基礎科学と病態生理

科学分野:

• 神経科学
• 免疫学
• 生化学

背景:

• レカネマブ、ドナネマブ、アデュカヌマブは、アルツハイマー病（AD）臨床試験においてアミロイドβ（Aβ）凝集体を標的とする。
• これらの抗体は異なるAβ形態に結合すると考えられており、アミロイド関連画像異常（ARIA）発生率のばらつきを説明する可能性がある。

研究 の 目的:

• ヒトAD脳抽出物中の異なるAβ凝集体に対するレカネマブ、ドナネマブ、アデュカヌマブの結合特性を調査する。
• 抗体結合の選択性が臨床試験で観察されたARIA発生率と相関するかどうかを決定する。

主な方法:

• Aβ凝集体への結合親和性（KD）および抗原利用率（Bmax）を測定するために、免疫沈降ELISAを開発した。
• 灰白質（プラーク濃縮）および軟膜（CAA濃縮）AD脳の水溶性画分および不溶性画分を分析した。
• 18例のAD症例における抗体結合、APOE遺伝子型、および性別の影響を評価するために、線形混合モデルを使用した。

主要な成果:

• すべての抗体およびAβ凝集体抽出物において、Bmaxは高い相関（r > 0.9）を示した。
• レカネマブは、アデュカヌマブと比較して、水溶性Aβ（プロトフィブリル）に対する選択性を示さなかった。
• ARIA発生率が高いアデュカヌマブは、レカネマブやドナネマブと比較して、CAA Aβに対する選択性が一貫して高くはなかった。

結論:

• in vitroでは、1つの抗体のみが特異的にアクセスできるような、明確なAβ凝集体集団は同定されなかった。
• CAA Aβに対する抗体の選択性がプラークAβよりも高いということは、臨床試験におけるARIA発生率の違いを説明するものではないようだ。
• アミロイド標的療法に対するARIA発生のメカニズムを完全に解明するには、さらなる研究が必要である。