C9orf72欠損によるFTDの病態生理：シナプス過剰興奮と興奮毒性におけるCP-AMPARの役割 | JoVE Visualize

科学分野:

神経科学
遺伝学
細胞生物学

背景:

C9orf72遺伝子の伸長は、前頭側頭型認知症（FTD）および筋萎縮性側索硬化症（ALS）の主要な遺伝的原因である。
C9orf72欠損は、シナプス機能障害および神経変性症と関連しており、過剰興奮および興奮毒性が新たな特徴となっている。
これらの障害が認知症の病態生理において引き起こされる正確なメカニズムは、まだ完全には理解されていない。

研究の目的:

マウスモデルを用いて、C9orf72のシナプス機能および興奮毒性脆弱性における役割を調査する。
C9orf72関連神経変性症におけるカルシウム透過性AMPA受容体（CP-AMPAR）の関与を調べる。
CP-AMPAR拮抗薬の治療可能性を評価する。

主な方法:

疾患モデルとしてC9orf72ノックアウト（C9-KO）マウスを利用した。
海馬シナプスマーカー、樹状突起スパイン形態、およびCP-AMPARを介した可塑性を評価した。
カイニン酸（KA）を用いて興奮毒性ストレスを誘発し、痙攣感受性、ネットワーク安定性（EEG）、およびGluA1発現を分析し、その後CP-AMPAR拮抗薬で処理した。

主要な成果:

C9-KOマウスでは、表面GluA1の上昇、樹状突起スパイン密度の低下、スパイン頭部の肥大により、シナプス過剰興奮が増加した。
これらのマウスは、CP-AMPARの可塑性が亢進し、カイニン酸（KA）誘発性興奮毒性に対する脆弱性が増大し、重度の痙攣や異常な脳波（EEG）が含まれた。
選択的なCP-AMPAR拮抗薬は、興奮毒性ダメージを軽減し、シナプス機能を回復させることに成功した。

結論:

C9orf72欠損は、CP-AMPARの調節不全を介してシナプス過剰興奮および興奮毒性脆弱性を悪化させ、FTDの病態生理に寄与する。
C9orf72の喪失は、興奮性シグナル伝達を増幅し、シナプス機能障害とネットワーク不安定性および神経変性症を結びつける。
CP-AMPARは興奮毒性の主要なメディエーターとして同定され、C9orf72関連認知症およびその他の神経変性疾患の有望な治療標的となる。