基礎科学と病態生理 | JoVE Visualize

科学分野:

神経科学; 遺伝学; 分子生物学

背景:

アルツハイマー病（AD）は、認知機能低下とシナプス変性を特徴とする神経変性疾患です。
シナプス喪失は、アミロイドプラーク形成に先行する可能性があるADにおける認知障害の重要な指標です。
ADの病態生理を理解するためには、遺伝子改変マウスモデルにおけるシナプス完全性の調査が不可欠です。

研究の目的:

late-onset Alzheimer's disease（LOAD）のヒト遺伝的リスク因子を保有するモデルであるLOAD2マウスにおけるシナプス完全性とトランスクリプトームプロファイルを評価すること。
AD病理に関連するシナプスタンパク質と遺伝子発現における年齢依存的な変化を特定すること。
LOAD進行を研究するためのLOAD2マウスモデルの有用性を評価すること。

主な方法:

異なる年齢におけるシナプス構造および機能タンパク質の発現を評価するためのウエスタンブロット分析。
発現変化を検出するための包括的な遺伝子プロファイリングのためのNanostringマルチプレックス核酸ハイブリダイゼーション。
年齢の異なるLOAD2マウス脳の細胞内画分を分離し、シナプスおよび細胞外成分を分析した。

主要な成果:

LOAD2マウスは、シナプス前タンパク質SV2Aおよびバスーンにおいて、有意な年齢依存的変化を示しました。
後シナプス部位では、NMDAおよびAMPA受容体サブユニット組成の変化が観察されました。
AD患者のCSFで減少したマーカーであるニューログロリンは、LOAD2マウスで有意に減少しました。

結論:

ヒト化遺伝的リスク因子で開発されたLOAD2マウスモデルは、ヒトAD病理を反映したシナプスタンパク質の変化を示します。
これらの発見は、late-onset Alzheimer's diseaseにおけるシナプス変化の研究のためのLOAD2モデルを検証します。
LOAD2マウスにおけるシナプス完全性と分子シグネチャは、ヒトADで見られるものと密接に類似しています。