基礎科学と病態生理

科学分野:

• 神経科学、薬理学、細胞生物学

背景:

• アルツハイマー病（AD）と2型糖尿病（T2D）は、神経炎症とオートファジー障害を共有する。T2D薬であるメトホルミン（MET）は、ミクログリアの活性化を低下させ、T2Dモデルにおけるオートファジーを改善する。

研究 の 目的:

• 実験的アルツハイマー病に対するメトホルミンの治療可能性を評価する。ADモデルにおける神経炎症、アミロイド病理、および認知機能に対するメトホルミンの効果を調査する。

主な方法:

• PDAPP-J20マウスにメトホルミンまたはビヒクルを投与し、空間記憶、アミロイド病理、神経発生（DCX）、ミクログリアの状態を評価した。in vitroでは、BV2ミクログリア細胞をアミロイドβ（Aβ）ペプチドおよびメトホルミンに曝露し、オートファジー流を評価した。

主要な成果:

• メトホルミンはADマウスの空間記憶、海馬神経発生を改善し、アミロイド病理を減少させた。TMEM119の発現低下を可逆させ、ミクログリアのオートファジー流を回復させた（p62の低下）。in vitroでは、メトホルミンはアミロイドβ誘発性のミクログリア細胞におけるオートファジー流のブロックを可逆させた。

結論:

• メトホルミンは、認知機能を回復させることにより、ADモデルにおいて治療可能性を示す。そのメカニズムは、アミロイドによってブロックされたオートファジー流の回復を介したミクログリアの機能回復を含む。メトホルミンはアミロイド病理を減少させ、海馬神経発生を増強する可能性もある。