基礎科学と病態生理学

科学分野:

• 神経科学
• 遺伝学
• 免疫学

背景:

• late-onset Alzheimer病（LOAD）は数百万人に影響を与え、治療法は限られている。
• IL1RAP遺伝子はLOADにおけるアミロイド蓄積の重要なリスク因子である。
• IL-1ß受容体であるIL1RAPは、中枢神経系（CNS）における免疫シグナルを伝達する。

研究 の 目的:

• LOADの病態生理におけるIL1RAPの影響を調査すること。
• LOAD研究のための前臨床モデルを改善すること。

主な方法:

• 全身Il1rapノックアウトおよび神経特異的Il1rapb条件付きノックアウトの2つの新規マウス系統を作成した。
• ヒト関連遺伝子背景（APOEε4、Trem2*R47H、ヒト化App）を持つマウスモデルを利用した。
• 無菌感染および高脂肪食負荷を用いて、疾患表現型を悪化させた。

主要な成果:

• ヒトLOAD患者の遺伝子発現シグネチャを示すマウス系統を生成した。
• 末梢バイオマーカーである神経フィラメント軽鎖（NfL）の増加が観察され、神経損傷を示唆した。
• 炎症マーカーの上昇を伴う、刺激に対する正常な免疫応答を確認した。

結論:

• ヒト関連遺伝子背景を持つLOAD研究のための2つの新規マウスモデルを導入した。
• これらのモデルは、アルツハイマー病におけるIL1RAP機能の研究を容易にする。
• IL1RAPは神経変性疾患の潜在的な治療標的である。