基本的な科学と病態生理 | JoVE Visualize

科学分野:

神経科学
神経変性疾患
シナプス可塑性

背景:

シナプス機能不全はタウオパチーの主な特徴であり、認知機能低下を引き起こします。
効果的な治療法を開発するためには、タウ病理に対するシナプス脆弱性を理解することが不可欠です。
ヒトタウオパチーにおけるシナプス脆弱性のメカニズムはよく理解されていません。

研究の目的:

可溶性タウオリゴマー（tauO）に対するヒトシナプスの脆弱性を調査すること。
tauOによって標的とされる特定のシナプス集団および細胞コンパートメントを決定すること。
tauO-シナプス相互作用を理解することにより、タウオパチーの潜在的な治療標的を特定すること。

主な方法:

対照および原発性加齢関連タウオパチー（PART）症例の死後脳組織を利用しました。
ウエスタンブロッティング、フローサイトメトリー、および二電子電圧クランプ記録を用いてシナプス様体を分析しました。
LC-MS/MSを用いて脳由来タウオリゴマー（BDTO）のインタクトームを分離・分析しました。

主要な成果:

タウオリゴマー（tauO）は、シナプス前終末およびシナプス小胞に優先的に結合します。
GABA作動性シナプスはtauOに対してより高い親和性を示し、GABA作動性電流を増強します。
PART海馬におけるタウ凝集体の増加は、興奮性/抑制性比の低下と相関しており、抑制性へのシフトを示唆しています。

結論:

この研究は、ヒト脳組織におけるタウOに対する選択的なシナプス脆弱性の直接的な証拠を提供します。
発見は、シナプス後焦点療法に異議を唱える、シナプス前および抑制性シナプスへの選好性を強調しています。
シナプス前小胞サイクリングをtauOの標的として特定することは、特定のシナプス集団に合わせたタウ治療薬を必要とします。