基礎科学と病態生理 | JoVE Visualize

科学分野:

遺伝学
神経科学
バイオインフォマティクス

背景:

アルツハイマー病（AD）は何百万人にも影響を与えており、遺伝子発見と治療法の進歩が必要です。
アルツハイマー病ゲノム解読プロジェクト（ADSP）は、国立老化研究所アルツハイマー病遺伝学データストレージサイト（NIAGADS）を通じて広範なシーケンスデータを蓄積しました。
NIAGADSサブコホート内で観察された表現型の異質性（性別、APOE、年齢）が、この調査を促しました。

研究の目的:

堅牢なADリスク発見を妨げるコホートの異質性に対処すること。
多様なNIAGADS WES（R2）およびWGS（R4）データから統一されたデータセットを生成すること。
新規AD候補遺伝子を特定し、検証すること。

主な方法:

NIAGADS R2およびR4データセットから56,000人のADおよび健常者のサンプルを使用しました。
遺伝的祖先の予測を含む品質管理を実施しました。
性別、年齢、発症年齢、APOE遺伝子型によってサブコホートを分析し、アウトライヤーサブコホートを特定して除去しました。
AD候補遺伝子を特定し、計算上/実験的に検証するためのパイプラインを適用しました。

主要な成果:

ADと健常者のAPOEおよび年齢分布に有意差があることを確認しました。
年齢とAPOEプロファイルが多様なアウトライヤーサブコホートを特定し、除去しました。
アウトライヤーを除去することでAD遺伝子発見が強化され、既知のAD遺伝子（R2ではp < 1.2e-3、R4ではp < 8.6e-5）の再現性とSTRINGネットワーク接続性（z > 5.6）が向上しました。
残りのコホート内の極端な発症年齢の症例の分析は、さらに遺伝子発見を促進しました。

結論:

NIAGADS R2-R4コホートは、APOEおよび年齢分布に有意な異質性を示します。
これらの分布に基づいてコホートを最適化すると、AD遺伝子の回収が実証的に改善されます。
コホートの異質性は、特定のサブグループ（例：発症年齢、APOEプロファイル）を研究する機会を提供します。
これらの発見は、ADの症例/対照選択の標準基準を知らせ、将来の研究を進歩させることができます。