CAR38-T細胞：塩基編集によるCD38標的ユニバーサル免疫療法、有効性の向上と拒絶反応の低減
Roland Preece1, Oliver Gough1, Akshay Joshi1
1UCL Great Ormond Street Institute of Child Health, WC1N 1EH, London.
Haematologica
|December 24, 2025
まとめ
塩基編集により、CD38陽性がんを標的とするユニバーサルCAR38-T細胞が作成される。
科学分野:
- 免疫療法
- 遺伝子編集
- 造血器悪性腫瘍
背景:
- キメラ抗原受容体（CAR）T細胞療法は、同種移植の状況において宿主拒絶反応などの課題に直面している。
- CD38は造血器悪性腫瘍の有望な標的であるが、T細胞上の発現は自己細胞傷害を引き起こす可能性がある。
- 既存のユニバーサルドナーT細胞療法は、集中的なリンパ球枯渇を必要とし、依然として拒絶反応を受けやすい。
研究 の 目的:
- CD38を標的とするユニバーサルドナーCAR T細胞を開発すること。
- 同種CAR T細胞療法の課題である宿主拒絶反応と自己細胞傷害の克服。
- CD38陽性造血器悪性腫瘍に対する「すぐに使用できる」治療法を創出すること。
主な方法:
- 塩基編集を用いてCAR T細胞上のCD38発現を破壊し、自己細胞傷害を防止した。
- 内因性のTCRαβおよびHLA分子（TRBC、B2M、RFX5）を破壊することにより、ユニバーサルドナーCAR38-T細胞を生成した。
- invitro（MLC）およびinvivo（ヒト化マウス異種移植モデル）でCAR38-T細胞の有効性を評価した。
主要な成果:
- 塩基編集により、同種拒絶反応に対する耐性を有するユニバーサルCAR38-T細胞が生成され、同種細胞傷害が防止された。
- HLAおよびTCRαβの破壊により、抗HLA抗体からの回避と同種刺激の低減が実現した。
- CAR38-T細胞は、CD38陽性造血器悪性腫瘍に対して強力な抗白血病活性を示し、invivoでの疾患進行を抑制した。
- CAR38-T細胞は、混合リンパ球培養においてCD38陽性の同種反応性細胞に対して「同種防御」を示した。
結論:
- 複数の遺伝子を編集したCAR38-T細胞は、強力な「すぐに使用できる」免疫療法である。
- この戦略は、CD38陽性造血器悪性腫瘍および長寿命形質細胞を効果的に標的とする。
- 遺伝子編集は、同種CAR T細胞療法の安全性と有効性を向上させるための実行可能なアプローチを提供する。
- 免疫療法
- 遺伝子編集
- 造血器悪性腫瘍
