基礎科学と病態生理

科学分野:

• 遺伝学;神経科学;集団研究

背景:

• リスクの高い高齢者における認知機能維持は、十分に理解されていない。;希少バリアント（RVs）は、アルツハイマー病（AD）の欠損遺伝率に寄与する可能性がある。;アーミッシュのような創設者集団は、RVを濃縮し、遺伝的発見を容易にすることができる。

研究 の 目的:

• 認知機能維持に関連するRVおよび関連遺伝子を特定する。;アーミッシュ集団からの全ゲノムシーケンス（WGS）データを活用する。;高齢化における認知機能レジリエンスの遺伝的基盤を調査する。

主な方法:

• 868人のアーミッシュ（認知機能正常518人、認知機能障害350人）の全ゲノムシーケンス（WGS）。;認知機能正常（CU）対認知機能障害（CI）の状況を比較する遺伝子ベースのゲノムワイドRV関連テスト。;SKAT-Oを用いたコーディングRVおよびSTAARpipelineを用いた非コーディングRVの解析、共変量を考慮。

主要な成果:

• B3GNT9およびRANBP10遺伝子におけるコーディングRVの示唆的な関連（p < 6.59x10^-5）が示唆された。;タンパク質への影響が中程度のミスセンスRVが3つ同定された。;C1QL4のプロモーター領域における14のRVからも示唆的なシグナルが現れた（p < 7.00x10^-6）。

結論:

• 遺伝子ベースのゲノムワイドRV関連解析により、アーミッシュにおける認知機能維持との示唆的な関連が明らかになった。;RVsは、ADの完全な遺伝的構造を明らかにする可能性を示している。;これらのRVsに関するさらなる研究は、ADの新規治療標的を特定する可能性がある。