NAMベースのシステム毒性ツールボックスにおける生物活性-曝露比計算入力の感度分析

科学分野:

• 毒性学;リスク評価;計算化学

背景:

• Next-Generation Risk Assessment (NGRA)は、規制上の意思決定のための動物実験を削減するために、New Approach Methodologies (NAM)を利用しています。生物活性-曝露比（BER）は、NAMアッセイデータとヒト曝露推定値を比較するNGRAにおいて重要です。毒性学的動態モデリングやデータソースを含むNGRAにおける方法論的な選択は、不確実性を導入します。

研究 の 目的:

• NGRAワークフローの主要な方法論的変数に対する感度を評価すること。35の多様な化学物質について以前に報告されたNGRAワークフローの堅牢性を評価すること。リスク分類に対する様々な生理学的ベースの動態（PBK）モデリングアプローチおよびデータソースの影響を決定すること。

主な方法:

• PBKモデリングソフトウェア（GastroPlus、httk）、パラメータ化レベル、PODソース（invitroアッセイ、ToxCast、iTTCs）を含む変数に対する感度分析を実施しました。様々なPODおよび（調整あり/なしの）遊離濃度調整を用いたPBKモデルからのCmax推定値を使用してBERを計算しました。異なるNGRA方法論的選択から導出されたリスク分類を比較しました。

主要な成果:

• オープンソースのhttkモデルは、パラメータが一致した場合、商用GastroPlusに匹敵するCmax推定値をもたらしました。ヒト関連の細胞ベースPODおよび公称濃度から導出されたBERは、リスク分類との整合性が最も良好でした。遊離濃度への調整およびPBKモデリングにおける集団変異性の考慮は、リスク予測精度への影響は限定的でした。

結論:

• ヒト関連のinvitro PODおよび公称用量メトリクスはNGRAに適しており、規制上の意思決定をサポートします。httkのようなアクセス可能で十分にパラメータ化されたPBKツールは、NGRAの効率と再現性を向上させます。本研究は、化学物質リスク評価における動物実験への依存を減らすためのNAMベースのアプローチの可能性を検証します。