基礎科学と病態生理

科学分野:

• 神経科学
• 遺伝学
• 血管生物学

背景:

• ゲノムワイド関連研究（GWAS）は、一塩基多型（SNP）と晩発性アルツハイマー病（LOAD）を関連付けている。
• まれなホスホリパーゼD3（PLD3）バリアント（p.A442A）は、LOADリスクを2倍にし、アミロイド前駆体タンパク質（APP）処理に関与している。
• 以前の研究では、マウスの血管機能におけるPLD3の役割が示唆されていたが、内皮細胞（EC）および壁細胞におけるその具体的な作用は不明であった。

研究 の 目的:

• PLD3バリアントが血管機能およびアルツハイマー病（AD）の病態生理に及ぼす影響を調査すること。
• マウスモデルおよびヒト人工多能性幹細胞（iPSC）を使用して、内皮細胞（EC）および壁細胞におけるPLD3の役割を探求すること。

主な方法:

• APP/PS1xPLD3ノックアウト（KO）マウスを利用し、皮質RNAシーケンシング（RNA-seq）データを解析した。
• ヒトiPSCをECおよび壁細胞に分化させ、2Dおよび3D血管ネットワークモデルで培養した。
• RNA-seq、免疫組織化学、サイトカイン放出アッセイ、およびECバリア機能のための電気細胞基質インピーダンスセンシング（ECIS）を介して、PLD3バリアントおよびノックダウンの影響を評価した。

主要な成果:

• APP/PS1xPLD3 KOマウスでは、血管および炎症経路が下方制御され、タンパク質分解経路が上方制御された。
• PLD3バリアントまたはノックダウンを有するiPSC由来ECは、細胞分裂およびAPP処理の変化を示し、AD-GWAS遺伝子に影響を与えた。
• PLD3バリアント壁細胞は、細胞外マトリックスリモデリング（例：FN1、MMP25）の障害を示した。
• PLD3バリアントを有する3D血管モデルは、インターロイキン-8（IL-8）放出の変化を示し、血管リモデリングへの影響を示唆した。

結論:

• PLD3はマウスの血管機能および炎症に大きく影響し、アルツハイマー病（AD）の病態生理に寄与する可能性がある。
• ヒトiPSC由来血管モデルにおいて、PLD3はEC増殖、APP処理、および壁細胞マトリックス組織を調節する。
• PLD3バリアントは血管リモデリングまたは不安定性を誘発する可能性があり、潜在的な治療標的のための根本的なメカニズムに関するさらなる調査が必要である。