ミクログリアにおけるTREM2-PLCG2シグナル伝達経路の研究により、アルツハイマー病の病態に関連する新規相互作用とメカニズムが明らかになる。

科学分野:

• 神経科学
• 免疫学
• 細胞生物学

背景:

• TREM2遺伝子のミスセンス変異は、アルツハイマー病（AD）のリスクを高める。
• TREM2シグナル伝達はAβによって活性化され、PLCG2、DAP12、SYKが関与する。
• TREM2-PLCG2相互作用の理解は、ADの細胞メカニズムの解明に不可欠である。

研究 の 目的:

• ミクログリアにおけるTREM2-PLCG2シグナル伝達カスケードを調査する。
• 新規タンパク質相互作用因子を同定し、ADにおける細胞メカニズムを理解する。
• ミクログリア機能におけるTREM2シグナル伝達の役割を解明する。

主な方法:

• Aβおよび抗TREM2抗体を用いたマウスミクログリアにおけるTREM2シグナル伝達の刺激。
• シグナル伝達成分のリン酸化を評価するためのウェスタンブロッティング。
• タンパク質相互作用因子を同定するための共免疫沈降および免疫蛍光染色。
• 機能的読出を測定するための細胞遊走およびAβ取り込みアッセイ。

主要な成果:

• TREM2-DAP12-PLCG2複合体は、ミクログリアの新規タンパク質と相互作用する。
• TREM2の活性化は、リン酸化SYKおよびPLCG2のリン酸化を著しく増加させた。
• リン酸化PLCG2レベルの上昇は、遊走やカーゴ取り込みを含むミクログリア機能の変化を引き起こした。

結論:

• TREM2の刺激は、重要なミクログリア機能を媒介するPLCG2を介した新規シグナル伝達カスケードを開始する。
• この経路には、B細胞受容体シグナル伝達成分およびAD関連遺伝子が含まれる。
• TREM2-PLCG2経路の解明は、ミクログリア機能およびADの病態形成に関する洞察を提供する。