基礎科学と病態生理

科学分野:

• 神経科学
• ゲノム科学
• 病理学

背景:

• アルツハイマー病の神経病理学的変化（ADNC）を有するにもかかわらず認知機能が正常な個人が存在し、レジリエンスメカニズムを示唆している。
• ADNCに対するレジリエンスを理解することは、アルツハイマー病（AD）の新たなバイオマーカーと治療標的を特定するために重要である。

研究 の 目的:

• ADNC負荷が同等の神経レジリエンスを有する個人（ADNCを有する認知機能正常者）と認知症AD患者の脳の変化と遺伝子発現プロファイルを比較すること。
• AD神経病理の存在下での認知レジリエンスの分子メカニズムを特定すること。

主な方法:

• 神経レジリエンスを有する個人、認知症AD患者、および対照群（ROSMAPコホート）の背外側前頭前野からの神経病理学的評価とRNAシーケンスデータを比較した。
• 年齢、性別、バッチ、死後経過時間を考慮して、差次的遺伝子発現解析にDESeq2を使用した。
• 認知症AD群と神経レジリエンス群間の差次的発現遺伝子（DEG）を特定するためにWald検定を用いた。

主要な成果:

• 神経レジリエンスを有する脳は、認知症AD脳と同等のアミロイドプラークとタングルを有したが、タウ神経節スレッドとpTauレベルは低かった。
• 神経レジリエンスを有する脳は、活性化アストロサイトとミクログリアの負担が減少し、アポトーシス、神経炎症、タンパク質リン酸化プロセスが低下していた。
• 経路解析により、神経レジリエンスを有する脳ではTNF、JAK-STAT、NF-κBシグナル伝達がダウンレギュレーションされ、CXCL1およびCXCL2の共通のダウンレギュレーションが含まれることが明らかになった。

結論:

• 神経突起およびシナプスにおける異常な病理的タウ種は、TNFおよびNF-κB経路を含むグリア細胞の炎症前駆反応を引き起こす可能性がある。
• これらの炎症経路は、ADNCを有する個人における認知転帰（認知症対保持された認知機能）を決定する上で重要であると思われる。