標的となりうるポケットの人類オムニバス

科学分野:

• 計算生物学
• 構造バイオインフォマティクス
• 創薬

背景:

• リガンド結合ポケットの予測は創薬に不可欠ですが、包括的なヒトプロテオーム全体にわたるデータセットが不足しています。
• 既存のポケット発見手法には限界があり、特定のユースケースで優れています。
• 複数の戦略を組み合わせたアンサンブルアプローチは、大規模で多様なポケット予測の可能性を提供します。

研究 の 目的:

• 予測されたリガンド結合ポケットの包括的なヒトプロテオーム全体にわたるデータセットを作成すること。
• 薬剤結合ポケットを特定するための新規ポケットスコアリング法を開発および検証すること。
• 研究コミュニティが自由に利用できるリソースを提供すること。

主な方法:

• 7つのポケット発見手法を使用してPDBおよびAlphaFold2構造に適用し、標的となりうるポケットの人類オムニバス（HOTPOCKET）データセットを組み立てました。
• 新規スコアリング法であるhotpocketNNを適用し、240万以上の予測されたポケットをフィルタリングおよびキュレーションしました。
• 既知のポケットおよびベンチマークデータセット（Astex Diverse Set、PoseBusters）に対してhotpocketNNを検証しました。

主要な成果:

• HOTPOCKETデータセットには、ヒトプロテオーム全体にわたる240万以上の予測されたポケットが含まれています。
• hotpocketNNは、既知のリガンド結合ポケットと新規のポケットを正常に回収しました。
• hotpocketNNは、精度評価においてP2RankやFpocketなどの構成要素手法を上回りました。
• KRASおよびミューオピオイド受容体における薬剤結合ポケットを特定しました。

結論:

• HOTPOCKETデータセットとhotpocketNN手法は、プロテオーム全体にわたる薬剤結合ポケットの特定において大きな進歩を表しています。
• hotpocketNNは、薬剤結合ポケットの予測において優れたパフォーマンスと一般化能力を示しています。
• これらの自由に利用できるリソースは、包括的なポケット情報を提供することにより、創薬の取り組みを加速します。