基礎科学と病態生理

科学分野:

• 神経科学
• 遺伝学
• 病理学

背景:

• アポリポタンパク質E e4（APOE4）アレルは、孤発性アルツハイマー病（AD）の主要な遺伝的危険因子である。
• タウ房様構造形成におけるAPOE4の役割、特にAD病理と一致する局所的な様式での役割は、さらなる調査が必要である。

研究 の 目的:

• 早期ADで観察される領域特異的なタウ伝播を再現する新規ヒト化APOE-tauマウスモデルを開発し、特徴づけること。
• タウ病理、神経変性、空間記憶に対するAPOE遺伝子型、性別、年齢の影響を調査すること。

主な方法:

• ホモ接合型ヒト化APOE（APOE3/3およびAPOE4/4）マウスとEC-Tauマウスを交配させることにより、新規ヒト化APOEマウスモデルを開発した。
• invivoおよびexvivo技術を用いて、3つの時点（5～7ヶ月、15～17ヶ月、25～27ヶ月）のオスおよびメスマウスを解析した。
• タウ病理、神経変性、空間記憶の評価に加え、空間的トランスクリプトミクス解析を実施した。

主要な成果:

• APOE遺伝子型によって、性別および年齢依存的に変化するタウの広がりと神経変性が観察された。特に、ホモ接合型APOE4マウスでは、早期AD関連領域におけるタウ病理が減少し、特にメスマウスではタウ伝播と海馬の萎縮が軽減された。空間的トランスクリプトミクスにより、APOE4マウスにおける神経細胞およびグリア細胞の恒常性に関連する遺伝子の有意な変化が明らかになった。

結論:

• 早期ADにおける領域特異的なタウ伝播を正確に再現する新規APOE-tauマウスモデルを生成し、特徴づけた。
• 脆弱な脳領域における病理的タウ伝播を調節する上で、APOE遺伝子型、性別、年齢がどのように相互作用するかについての新たな洞察を提供した。
• アルツハイマー病の病態生理における遺伝的要因、性別、年齢の複雑な相互作用を強調した。