基礎科学と病態生理

科学分野:

• 神経科学
• 細胞生物学
• 生化学

背景:

• 脳内皮細胞（cEC）は、血液脳関門（BBB）の完全性と神経血管単位の機能にとって重要である。
• cECの機能不全は、アルツハイマー病（AD）および脳アミロイド血管症（CAA）で見られる神経炎症、神経変性、および微小出血に寄与する。
• 病理学的アミロイドβ（Aβ）およびタウ凝集体はcEC代謝を変化させ、解糖系を促進し、ミトコンドリア機能を損ない、これはBBB透過性と関連している。

研究 の 目的:

• ADおよびCAA病理がcEC機能をどのように変化させるかのメカニズムを調査すること。
• cEC機能不全がBBBおよび神経血管の変化をどのように媒介するかを理解すること。
• cECにおける代謝シフトと内皮細胞の炎症活性化およびBBB透過性との関連を探求すること。

主な方法:

• Seahorse Extracellular Flux Analyzerを用いて、ヒトcECにおけるミトコンドリア呼吸と解糖系を評価した。
• ECIS Zθシステムを用いた経内皮電気抵抗（TEER）によりBBB機能を測定した。
• MSD V-Plex Neuroinflammatory Panel、Western Blot、および免疫蛍光法を用いて、内皮細胞の炎症活性化および血管機能不全経路を定量化した。
• インビトロおよび脳アミロイドーシスとタウ病理の動物モデルにおいて、解糖系阻害がBBBおよび神経血管機能不全に及ぼす影響を調査した。

主要な成果:

• Aβとタウの両方の凝集体は、cECにおける代謝を解糖系へとシフトさせ、炎症活性化とBBB透過性の亢進を引き起こす。
• 解糖系を正常レベルに低下させることで、AD病理学的凝集体によって引き起こされる有害な脳血管効果を逆転させることができる。
• Aβは直接cECをミトコンドリア呼吸から解糖系へと切り替え、一方タウは最初に解糖系を過剰活性化させ、炎症とBBB透過性を引き起こし、続いてミトコンドリア機能障害と細胞死を引き起こす。
• 主要な発見は、脳アミロイドーシスとタウ病理の動物モデルで確認された。

結論:

• Aβおよびタウ種によって媒介される内皮細胞の炎症活性化およびBBB病理を含む、新たな代謝メカニズムが特定された。
• この代謝経路を標的とすることは、AD、CAA、およびタウ病理に対する潜在的な治療戦略を提供する。
• 内皮細胞の代謝を正常化することを目的とした介入は、神経変性疾患における免疫細胞の浸潤とBBB透過性を制限する可能性がある。