基礎科学と病態生理

科学分野:

• 神経科学;遺伝学;生化学

背景:

• 前頭側頭型認知症（FTD）および前頭側頭葉変性症（FTLD）は、行動および実行機能を侵す進行性の神経変性によって特徴付けられる。;筋萎縮性側索硬化症（ALS）と併発することが多いFTLD-TDPは、TDP43封入体を伴う。;ERBB4遺伝子の常染色体優性変異は、家族性FTD/ALSまたはALSと関連付けられており、ERBB4活性の低下が観察されている。

研究 の 目的:

• ERBB4変異に関連する神経病理を調査すること。;家族性ERBB4変異（p.I712Mおよびp.R927Q）を持つマウスモデルを生成および分析すること。;Erbb4変異マウスの行動、歩行、および体組成の変化を評価すること。

主な方法:

• Erbb4ヘテロ接合体およびホモ接合体変異マウス（p.I712Mおよびp.R927Q）の作製。;空間学習のためのバーンズ迷路を用いた行動検査。;CatWalk-XTを用いた歩行および移動解析。;DXAスキャンによる体組成分析。

主要な成果:

• Erbb4-R927Q変異体は、空間学習（バーンズ迷路）において遺伝子量依存的な欠陥を示した。;変異マウスは、後肢の足跡強度や着地パターンを含む歩行指標の変化を示した。;ホモ接合体では、体重、体脂肪率、骨塩量、骨ミネラル含有量の減少が観察された。

結論:

• 初期の所見では、FTDおよびALSに関連する特徴を示すErbb4-R927Q変異体における遺伝子量依存的な異常が示唆される。;より広範なテスト、より多くの動物、およびErbb4-I712M変異を用いたさらなる研究が進行中である。;ErbB4発現介在ニューロンの喪失およびシナプス完全性を評価するための神経病理学的評価が進行中である。