基礎科学と病態生理

科学分野:

• 神経科学、神経病理学、分子生物学

背景:

• 神経調節性皮質下系（NSS）とそのオレキシン作動性ニューロン（OrxN）は、ホメオスタシスに不可欠であり、アルツハイマー病（AD）におけるタウ病理の早期部位である。; オレキシン経路の機能不全はADの進行に関与しており、最近の臨床試験ではバイオマーカーの改善が示されている。; ヒトADにおけるOrxN喪失の正確なタイミングと分子ドライバーは依然として十分に理解されておらず、標的療法の妨げとなっている。

研究 の 目的:

• ヒトアルツハイマー病脳におけるオレキシン作動性ニューロンの喪失の程度とタイミングを決定する。; ADにおけるオレキシン作動性ニューロンの早期変性の根底にある分子メカニズムを調査する。; 早期AD介入のための潜在的な治療標的としてオレキシン作動性ニューロンを確立する。

主な方法:

• 死後ヒト脳（Braak期0-VI、n=38）を用いた無標定ステレオロジーを用いて、オレキシンA陽性ニューロンを定量化した。; リン酸化タウ（CP13）に対する免疫組織化学を行い、ニッスル染色で対比染色した。; NanoString nCounter®を用いた外側視床下部領域（LHA）サンプル（n=38）のRNAシーケンシングを実施し、遺伝子発現解析を行った。

主要な成果:

• オレキシン作動性ニューロンの喪失はBraak期I（43%減少）から始まり、Braak期V-VI（Braak期0と比較して70%減少）までに著しく進行する。; Braak期IIにおけるオレキシン作動性ニューロンの50%の減少は、リソソーム機能、グリア反応性、酸化ストレス、リン酸化経路における遺伝子発現の変化と相関していた。; ニューロンの喪失にもかかわらず、オレキシン関連遺伝子（HCRT、HCRTR1）は、Braak期後期（III-IV）でアップレギュレーションされた。

結論:

• オレキシン作動性ニューロンは、アルツハイマー病において最も早く変性するニューロン集団であり、Braak期Iから始まる。; LHAにおける早期p-tau蓄積は、有意なβアミロイドとは無関係に、T細胞の炎症、リソソーム機能障害、酸化ストレスを駆動し、OrxNの喪失につながる。; オレキシン作動性ニューロンを標的とすることは、早期AD介入のための有望な戦略を提供し、症状緩和と疾患修飾の両方の利点を提供する可能性がある。