基礎科学と病態生理

科学分野:

• ゲノミクス; 神経科学; エピジェネティクス

背景:

• APOEε4アレルはアルツハイマー病（AD）の主要な遺伝的リスク因子である。; APOEε4の効果量は祖先集団間で異なり、アフリカ系アメリカ人よりも非ヒスパニック白人の方が大きい。; APOE周辺の局所的祖先（LA）は遺伝的リスクと遺伝子発現に影響を与え、ヨーロッパ（EU）LAはアフリカ（AF）LAよりも高いリスクと発現に関連している。

研究 の 目的:

• 異なる祖先背景におけるAPOE遺伝子座の3Dゲノム構造を調査すること。; ヨーロッパ人とアフリカ人の局所的祖先におけるAPOEのクロマチン相互作用の違いを調べること。

主な方法:

• 前頭葉およびiPSC由来ミクログリア（iMGLs）で強化Hi-Cキャプチャー解析（eHiCA）を利用した。; APOEでホモ接合体のアフリカ（AF）およびヨーロッパ（EU）LAを持つε4/ε4キャリアのサンプルを解析した。; 強化されたクロマチン相互作用マッピングのためにHiCorrおよびDeepLoopを使用してHi-Cデータを処理した。

主要な成果:

• 前頭葉およびiMGLにおけるAPOE遺伝子座での祖先バイアスのクロマチン相互作用を観察した。; EU LAは、AF LAでは見られない顕著な長距離クロマチン相互作用（APOEの下流190 kbおよび440 kb）を示した。; AF LAは長距離相互作用が抑制され、両方の祖先で短距離相互作用のみが存在した。

結論:

• EUゲノムは、AFゲノムと比較してAPOEでより強く、より多くのクロマチン相互作用を示す。; これらの相互作用は、EU LAにおけるクロマチンアクセシビリティの増加と相関しており、EU脳におけるAPOEε4発現の上昇を説明する可能性がある。; eHiCAは祖先バイアスのクロマチン相互作用を特定し、ADの調節メカニズムとより広範なAD調節ランドスケープへの洞察を提供する。