グルコースは、ヌクレオチド代謝の再プログラム後に内皮細胞でDNMT1/IMPDH2依存性の代謝記憶を誘発する

科学分野:

• 内分泌学および代謝学
• 血管生物学
• エピジェネティクス

背景:

• 2型糖尿病（T2D）は、「代謝記憶」と呼ばれる持続的なエピジェネティックな再プログラミングにより、血管合併症と関連している。
• このプロセスにおけるDNAメチルトランスフェラーゼ（DNMT）アイソフォームの役割を理解することは、糖尿病合併症に対処するために不可欠である。

研究 の 目的:

• 内皮細胞におけるグルコース誘発性代謝記憶の調節におけるDNMTアイソフォームの役割を調査する。
• 代謝記憶と血管機能障害および糖尿病網膜症（DR）との関連を特定する分子メカニズムを特定する。

主な方法:

• 内皮細胞およびマウスモデルにおけるDNMTアイソフォームの発現、DNAメチル化、酸化ストレス、および炎症性メディエーターの分析。
• 代謝およびエピゲノムシグネチャを特定するための統合オミクス（LC-MS、RRBS）。
• 糖尿病網膜症を有するヒトおよび実験室外細胞培養モデルでの検証。

主要な成果:

• 高グルコースはDNMT1の発現を持続的に上昇させ、持続的なDNAメチル化、酸化ストレス、および炎症を引き起こした。
• 代謝記憶は、血管およびヌクレオチド代謝遺伝子、特にIMPDH2の差次的メチル化と関連していた。
• DNMT1およびIMPDH2は糖尿病組織および細胞で上昇しており、それらの阻害は内皮機能障害を低下させた。

結論:

• DNMT1は、内皮細胞における代謝記憶の確立と維持において重要な役割を果たしている。
• DNMT1によって調節されるIMPDH2は、糖尿病合併症、特にDRにおける血管機能障害の重要なメディエーターである。
• DNMT1またはIMPDH2を標的とすることは、糖尿病血管合併症の治療戦略を提供する可能性がある。