薬物開発

科学分野:

• 神経科学
• 生化学
• 薬理学

背景:

• アルツハイマー病（AD）の創薬には、アミロイドやタウ以外の新しい標的が必要です。
• バイオインフォマティクス解析により、RNAヘリカーゼMDA5、LGP2、DDX1が高優先度のADリスク遺伝子として同定されました。
• これらのヘリカーゼは自然免疫に関与しており、AD病態との関連性が示唆されています。

研究 の 目的:

• MDA5、LGP2、DDX1を標的とする新規低分子化学プローブを開発すること。
• これらのRNAヘリカーゼがアルツハイマー病の病態生理において果たす役割を解明すること。
• これらの標的の阻害剤を同定するためのハイスループットスクリーニングアッセイを確立すること。

主な方法:

• 速度論的特性評価のための生物発光ベースのATPアーゼアッセイの開発。
• 低分子ヒット発見のためのDNAエンコード型化学ライブラリ（DEL）スクリーニングの利用。
• ATPアーゼアッセイ、SPR、DSF、19F-NMRによるヒット確認。

主要な成果:

• MDA5、LGP2、DDX1阻害剤のスクリーニングのための堅牢なハイスループットアッセイが確立されました。
• 選択的なMDA5阻害剤がDEL-MLスクリーニングによりIC50 8 µMで同定されました。
• 同定された阻害剤は、創薬の出発点として機能するように、直交確認されました。

結論:

• 開発されたアッセイにより、低分子阻害剤の効果的なスクリーニングと最適化が可能になります。
• 第一世代のMDA5低分子阻害剤が発見されました。
• この阻害剤は、アルツハイマー病におけるMDA5の役割をさらに調査するために使用できます。