Multiomics Integration Reveals a Metabolic Myopathy in Cardiometabolic HFpEF

科学分野:

• 生化学
• 分子生物学
• 生理学

背景:

• 骨格筋の機能障害は、心不全拡張期機能正常（HFpEF）における運動不耐症および障害の主な原因である。
• 代謝およびミトコンドリアの機能不全は、HFpEFにおける骨格筋の機能障害の中心である。
• HFpEF運動不耐症の治療標​​的を特定するためには、代謝経路の包括的なプロファイリングが不可欠である。

研究 の 目的:

• HFpEFにおける骨格筋の機能障害の根底にある調節不全の代謝経路を解明するために、HFpEFにおける骨格筋のマルチオミクス解析を実施すること。
• HFpEFにおける骨格筋機能障害の根底にある特定の分子メカニズムを特定すること。
• HFpEFにおける運動能力を改善するための潜在的な治療標​​的を探索すること。

主な方法:

• ZSF1肥満ラット（HFpEFモデル）およびWistar Kyoto（WKY）対照の雄を使用した。
• 腓腹筋のバルクRNA-seq、プロテオミクス、メタボロミクス、およびリピドミクスを実施した。
• ヒラメ筋およびEDL筋を分析し、標的化された血漿および骨格筋のメタボロミクス/リピドミクスを実施した。

主要な成果:

• 酸化的リン酸化、電子伝達系、TCAサイクルの経路の下方制御が観察された。
• PPARシグナル伝達、トリプトファン代謝、アミノ酸酸化経路のアップレギュレーションが特定された。
• TCA中間体の蓄積、分岐鎖アミノ酸（BCAA）レベルの変化、およびリン脂質種（PC、PEの増加；アラキドノイル-PCの減少）の変化が認められた。

結論:

• HFpEF骨格筋は、重度のミトコンドリア機能障害（複合体I/II活性の低下）および脂質代謝の変化を示す。
• BCAA酸化およびトリプトファン代謝の調節不全は、アナプレローシスの低下および毒性代謝産物の蓄積に寄与する。
• これらの発見は、心血管代謝HFpEFにおける後天性代謝性筋症を示唆している。