薬物開発

科学分野:

• 神経科学
• 薬理学
• 分子生物学

背景:

• アルツハイマー病（AD）および関連認知症（ADRD）は、アミロイド、タウ病理、およびグリア機能不全を特徴とし、シナプス機能不全につながります。
• p75神経栄養因子受容体（p75NTR）は、AD/ADRDにおけるシナプス損傷に寄与する変性シグナル伝達を促進します。
• LM11A-31は、経口バイオアベイラブルな低分子であり、p75NTRを調節し、変性シグナル伝達をダウンレギュレーションし、栄養シグナル伝達をアップレギュレーションします。

研究 の 目的:

• シナプス変性に関与するニューロンおよびグリア経路に対するp75NTRモジュレーターであるLM11A-31の効果を調査すること。
• AD/ADRDの前臨床モデルにおけるp75NTRシグナル伝達の標的化の治療可能性を評価すること。

主な方法:

• LM11A-31を、アミロイドβまたはタウオリゴマーに曝露されたinvitroニューロンおよびグリアモデルに適用しました。
• 研究には、APPベース（APP-Lon/Swe）およびタウベース（PS19）のマウスモデルが含まれました。
• 評価されたアウトカムには、シグナル伝達経路、ミトコンドリア機能、RNAシーケンシング、形態、シナプス機能、行動、およびバイオマーカーが含まれていました。

主要な成果:

• LM11A-31は、アミロイド、タウ、およびグリア媒介性の変性シグナル伝達を相殺しました。
• シナプス変性、病的タウ蓄積、グリア異常、および行動障害の軽減が観察されました。
• AD関連の転写シグネチャを正常化し、脳のp-tau217蓄積を減少させました。

結論:

• p75NTRシグナル伝達の調節は、AD/ADRDモデルにおけるシナプスおよびグリア病理を効果的に軽減します。
• 転写データは、マウスでの発見とヒトADメカニズムとの重複を示唆しています。
• 前臨床結果は、軽度から中等度のAD患者におけるLM11A-31の第2a相試験からの臨床所見と一致しています。