基礎科学と病態生理

科学分野:

• 神経科学; 免疫学; 遺伝学

背景:

• アルツハイマー病（AD）の病態生理には、アミロイドβおよびタウの蓄積が含まれる。
• 脳の自然免疫細胞であるミクログリアは、AD、特にアミロイドプラーク近傍（MGnD/DAM）で特異的な表現型変化を示す。
• Trem2 mRNAのような主要な遺伝子は、プラーク関連ミクログリアでアップレギュレーションされるが、根本的な転写メカニズムは不明なままである。

研究 の 目的:

• アミロイド病理に応答するミクログリアの特定の表現型を駆動する転写メカニズムを解明すること。
• アルツハイマー病におけるミクログリア活性化を調節する主要な転写因子ファミリーを特定すること。

主な方法:

• アルツハイマー病のAPP/PS1トランスジェニックマウスモデルからのミクログリアの単離。
• クロマチンアクセシビリティを分析するためのシーケンシングを用いたトランスポゾンアクセス可能クロマチン（ATAC-seq）アッセイの適用。

主要な成果:

• 特定の転写調節因子（MITF/TFE、AP-1、EGRファミリーを含む）の差次的活性化が同定された。
• これらの転写因子は、アミロイドプラーク関連ミクログリア表現型を駆動することが示されている。

結論:

• アミロイドに対するミクログリア応答を調整する共通の転写調節因子を特徴とするモデルが提案されている。
• これらの発見は、神経変性病理に関連するミクログリア表現型の根底にある転写回路を明らかにする。