薬物開発

科学分野:

• 神経科学
• 薬理学
• 遺伝学

背景:

• ミベルシランは、中枢神経系（CNS）を標的とする開発中のRNA干渉（RNAi）治療薬です。
• 以前の研究では、単回ミベルシラン投与がアミロイドβ前駆体タンパク質（APP）を効果的に低下させることが示されています。
• 本研究では、若年発症アルツハイマー病（EOAD）患者を対象とした第1相試験の暫定的な安全性および薬力学的データを報告します。

研究 の 目的:

• 単回および反復用量漸増投与（MAD）のミベルシランの安全性と忍容性を若年発症アルツハイマー病（EOAD）患者で評価すること。
• 脳脊髄液（CSF）の可溶性APPベータ（sAPPβ）レベルに対するミベルシランの薬力学的効果を評価すること。
• アルツハイマー病に対する中枢神経系標的RNAi治療薬の初期臨床データを提供すること。

主な方法:

• EOAD患者を、ミベルシラン（25-100mg）またはプラセボの単回髄注投与に無作為化しました。
• 一部の患者は、ウォッシュアウト後にオープンラベルでミベルシラン（6ヶ月ごとに50mg）の反復用量漸増投与を受けました。
• 安全性は有害事象（AE）の頻度によって評価され、薬力学はCSF sAPPβレベルの変化によって評価されました。

主要な成果:

• SADコホートでは、ほとんどのAEは軽度から中等度でした。ピーク時のCSF sAPPβ減少は、1ヶ月目に-84.5%で、10ヶ月目まで-61.1%で持続しました。MADコホートでは、重篤または重度のAEは報告されませんでした。MADでの最初のミベルシラン投与後、CSF sAPPβは-63.7%減少し、2回目の投与でさらに減少しました（-83.8%）。

結論:

• EOAD患者において、ミベルシランの単回および反復投与は一般的に忍容性が良好でした。
• ミベルシランは、CSF sAPPβの強力で持続的かつ用量依存的な減少を示しました。
• 結果は、アルツハイマー病および脳アミロイド血管症に対するミベルシランのさらなる調査を支持します。