基礎科学と病態生理

科学分野:

• 神経科学
• ゲノミクス
• プロテオミクス

背景:

• アルツハイマー病（AD）は、従来のコホート解析ではしばしば不明瞭になる、著しい分子的不均一性を示します。
• シングルサブジェクトオミクスアプローチは、ADにおける患者レベルの分子メカニズムの詳細なビューを提供します。
• これらの高度な手法は、疾患の層別化を強化し、個別化された治療戦略を導くことができます。

研究 の 目的:

• シングルサブジェクトオミクスを用いたアルツハイマー病における個体レベルの分子変動性を調査すること。
• ADにおける性依存的な分子調節異常および患者群を同定すること。
• ADにおける精密医療のためのオミクスデータの可能性を探求すること。

主な方法:

• 剖検脳組織（ROSMAPコホート）からのRNA-Seqトランスクリプトミクスおよびプロテオミクスデータの解析。
• 対照群に対するzスコアを用いた個体ベースの遺伝子調節異常評価。
• 患者を層別化するためのシングルサブジェクトパスウェイエンリッチメント解析および教師なしクラスタリング。

主要な成果:

• ペルオキシソーム、MAPKシグナル伝達経路など、アルツハイマー病のトランスクリプトミクスにおける個別化および性依存的な機能的調節異常を同定しました。
• エンドリソソームおよびミエリン形成経路における性特異的なパターンを明らかにしました。アポトーシスおよびエピジェネティクスは疾患進行に関連していました。
• クラスタリングにより、細胞周期、シナプスなどの分子サブタイプを同定し、アミロイド負荷と酸化ストレスとの相関関係を明らかにしました。

結論:

• シングルサブジェクトオミクス解析は、コホートアプローチよりも効果的にADの分子的不均一性および性依存的な調節異常を捉えます。
• 生物学的に異なる患者群を発見し、その一部は認知測定値と関連しており、潜在的なバイオマーカーを提供します。
• 本研究結果は、個別化されたオミクスシグネチャを通じたADにおける精密医療のフレームワークを提供します。