薬物開発

科学分野:

• 神経科学; 薬理学; アルツハイマー病研究

背景:

• 慢性的な神経炎症はアルツハイマー病（AD）の病態生理の主な原因であり、認知および気分の低下につながります。現在のアルツハイマー病治療は、病気の進行を食い止める能力に限界があります。うつ病の治療に有効であることが知られているシロシビンは、神経炎症を軽減し、海馬の神経発生を促進する可能性を示しています。

研究 の 目的:

• 5x家族性アルツハイマー病（5xFAD）マウスモデルにおける認知機能低下を軽減するためのシロシビンの有効性を調査すること。ADの文脈における神経炎症、神経発生、およびシナプス機能に対するシロシビンの影響を評価すること。

主な方法:

• 5xFADマウスに4ヶ月間、毎月シロシビン（0.5mg/Kg）またはビヒクルを投与しました。治療後の認知機能および気分機能を評価するための神経行動学的検査を実施しました。神経炎症マーカー、海馬神経発生、シナプス喪失、およびアミロイドβプラークの脳組織分析を実施しました。海馬のプロテオミクスも実施しました。

主要な成果:

• シロシビン治療マウスは、パターン分離および連合認識記憶を含む認知機能が向上し、ビヒクル治療対照群と比較して快楽消失を示しませんでした。シロシビン治療マウスでは、神経炎症マーカー（NLRP3インフラマソーム、p38 MAPK、cGAS-STINGシグナル伝達）の有意な減少が観察されました。神経発生の増加、BDNF-ERK-CREBシグナル伝達の改善、およびシナプスタンパク質の維持が認められ、さらに神経炎症、mTORシグナル伝達、およびシナプス機能に関与するタンパク質のアップレギュレーションのプロテオミクス的証拠も得られました。

結論:

• シロシビン治療は、アミロイドβプラーク負荷を変化させることなく、ADマウスモデルにおいて認知機能を効果的に維持しました。観察された認知上の利点は、シロシビンによって誘発される神経炎症の軽減、海馬神経発生の促進、およびシナプス保護に起因すると考えられます。